Lire la traduction anglaise: Updates in Antithrombotic Therapy

Introduction

Les anomalies de coagulation sont souvent observées parmi les animaux ayant besoin de soins intensifs. Les coagulopathies fréquemment notées et considérées comme cliniquement pertinentes consistent principalement en une hémorragie liée à la coagulation intravasculaire disséminée ou une hémorragie dûe à l'ingestion de rodenticide anticoagulant. Les progrès en soins intensifs ont toutefois mis en évidence l'hypercoagulation comme un état cliniquement pertinent qui doit être reconnu et traité de manière à optimiser les chances d'un résultat positif.

L'inflammation systémique est un déclencheur puissant de coagulation, principalement par la manifestation du facteur tissulaire sur la membrane endothéliale et les cellules inflammatoires activées. Les systèmes anticoagulants endogènes tels que la protéine C, antithrombine, et tissue factor pathway inhibitor (TFPI, inhibiteur naturel du couple FT et FVII) sont activés simultanément pour contrôler la coagulation, mais sont finalement épuisés lorsque l'inflammation systémique sévère prédomine. Le résultat, les dépôts de fibrine dans les tissus microvasculaires, mène à la réduction de la livraison d'oxygène aux lits capillaires. Ce phénomène cliniquement silencieux peut être identifiable par une réduction légère de plaquettes notée par tests sanguins.

Les maladies associées à une inflammation sévère comprennent la septicémie, la pancréatite, les brûlures, le traumatisme, et l'anémie hémolytique immunitaire. L'immobilité prolongée, la ventilation mécanique, une récente opération chirurgicale majeure, et une période d'instabilité cardiovasculaire également stimulent l'inflammation et peuvent donc être associées à une tendance hypercoagulable. En général, l'hypercoagulabilité doit être suspectée dans tout animal gravement malade avec une légère thrombocytopénie. À cause du fait que les valeurs normales du temps de prothrombine (PT) et du temps de thromboplastine partielle (aPTT) sont test courtes, un abrégé PT et aPTT n'est pas considéré comme utile pour le diagnostic de l'hypercoagulabilité. Les produits de dégradation de la fibrine-fibrinogène détectent la destruction de fibrine et de fibrinogène et ne sont donc pas très utiles pour indiquer la formation de caillots sanguins. La présence des D-dimères dans le sang témoigne de l'existence de caillot sanguin à cause de la destruction de la fibrine, et représente donc un test utile pour suggérer l'activation de la coagulation. L'hypercoagulabilité est considérée moins probable si le test de D-dimères est négatif. Un test positif, cependant, peut ou ne peut pas indiquer la coagulation excessive. Enfin, la thromboélastographie peut aider la détection de l'hypercoagulabilité en médecine vétérinaire, avec un temps 'R' raccourci, et un 'MA' élargi plutôt suggestif d'un état d'hypercoagulabilité. Quand on suspecte un état hypercoagulable, la thérapie d'anticoagulant doit être lancée. Les anticoagulants utilisés généralement incluent l'héparine non fractionnée administrée par voie sous-cutanée 3-4 fois par jour ou comme infusion continue, et l'héparine de bas poids moléculaire administrée par voie sous-cutanée une ou deux fois par jour. Alternativement, des drogues visant les plaquettes comprenant la basse dose d'aspirine ou Clopidogrel peuvent être choisies.

L'Héparine

L'héparine est un mélange hétérogène de glycosaminoglycanes avec un poids moléculaire de 1.800 à 30.000 daltons. L'héparine est un anticoagulant naturellement présent dans le foie, les granules de mastocyte, les basophiles, et sur les surfaces endothéliales. Des préparations commerciales de l'héparine sont préparées à partir du mucosa intestinal porcin ou du poumon bovin. Son action anticoagulante est basée sur l'activation de l'antithrombine (un inhibiteur de protéase puissant). Le complexe héparine-antithrombine mène à un changement conformationnel de la molécule d'antithrombine, et augmente considérablement son activité anticoagulante (10.000 fois !). Le complexe antithrombine-héparine empêche l'activité de la thrombine. Avec une demi-vie de 1-2 heures, l'héparine est en partie métabolisée et dégradée par les cellules réticulo-endothéliales et par l'héparinase dans le foie. L'héparine non métabolisée ou ses produits de dégradation sont excrétés dans l'urine. La demi-vie de l'héparine peut être augmentée dans le foie et l'échec rénal. Puisque l'héparine ne passe pas la barrière placentaire, c'est l'anticoagulant de choix pendant la grossesse.

L'héparine de faible poids moléculaire (LMWH) se compose de molécules plus petites (1.800-5.000 daltons) dont l'effet anticoagulant est basé plus sur l'inhibition du facteur X que sur l'antithrombine obligatoire. Les avantages potentiels incluent une plus longue demi vie et un dégagement prévisible (permettant son administration une seule fois par jour), aussi bien qu'une réponse anticoagulante plus prévisible exigeant moins de surveillance. L'utilisation de LMWH est associée à un coût plus élevé. Une forme commune de LMWH est Dalteparin (Fragmin).

L'héparine est employée médicalement dans les cas de thrombose documentée ou imminente aiguë. Les conditions menant à un état hypercoagulable incluent la glomérulonéphrite, l'anémie hémolytique négociée immunisée, l'hyperadrénocorticisme, la dirofilariose (heartworm disease), le sepsis, et la coagulation intravasculaire disséminée (DIC). L'héparine est également employée chez les chats avec cardiomyopathie avec agrandissement atrial gauche qui sont en danger pour le thromboembolism aortique. L'héparine peut être administrée en intraveineuse (en tant qu'injections intermittentes ou comme infusion continue de taux), aussi bien qu'en sous-cutanée, avec une méthode d'administration n'ayant pas d'avantage exacte par rapport à l'autre. En raison du manque d'absorption intestinale et d'inactivation rapide par l'héparinase intestinale, l'administration par voie orale n'est pas efficace. L'effet anticoagulant de l'héparine est surveillé en utilisant le temps partiel activé de thromboplastine (aPTT) ou le temps activé de coagulation (TAC), avec la prolongation de l'aPTT par 1.5x la limite supérieure de la normale considérée indicative de l'anticoagulation appropriée. Alternativement, des anti niveaux de Xa peuvent être employés pour surveiller la thérapie d'héparine, avec un anti niveau de Xa de cible de 0.3-0.7 U/ml employé pour indiquer le niveau d'anticoagulation désiré. Si la thérapie à long terme d'anticoagulant est nécessaire, l'héparine non fractionnée est employée souvent au début à cause de son action rapide, et est ensuite remplacée avec les injections de faible poids moléculaire sous-cutanées d'héparine, ou par une combinaison des injections de faible poids moléculaire d'héparine combinées avec un inhibiteur de plaquettes. L'effet secondaire le plus commun de l'utilisation d'héparine est hémorragie. Chez les humains, une thrombocytopénie immunisée est notée avec l'utilisation d'héparine, bien que ceci n'ait pas été décrit chez les chiens. Les contre-indications de l'utilisation d'héparine incluent l'affection hépatique, la thrombocytopénie coagulopathy et grave, et l'hémorrhagie. L'utilisation de l'héparine dans les cas de DIC est controversée car l'état hypercoagulable de DIC mène à la consommation des facteurs de coagulation et finalement l'hémorrhagie.

Les Inhibiteurs de Plaquettes

Les inhibiteurs de plaquettes empêchent l'agrégation et l'adhérence des plaquettes. Après des dommages endothéliaux, les plaquettes lient au collagène subendothelial exposé. L'attache de plaquettes lance l'activation de plaquettes et davantage d'attache. L'activation a comme conséquence le dégagement de l'ADP et de la sérotonine qui davantage aide l'activation/recrutement de plaquettes. La cascade d'acide arachidonique a comme conséquence la synthèse des médiateurs inflammatoires (tels que thromboxane A2). La glycoprotéine de récepteur de fibrinogène de plaquette (généraliste) IIb-IIIa devient activée et réticule le fibrinogène dans un caillot stable. Il y a 3 classes d'antiplaquettes: inhibiteurs de cyclooxygenase, thienopyridines (antagonistes de récepteur d'ADP) et dresseurs de généraliste IIb-IIIa.

Cyclooxygenase Inhibitors

Les drogues anti-inflammatoires non stéroïdales sont employées couramment dans la pratique clinique. NSAIDS empêchent la cyclooxygenase qui synthétise les précurseurs d'endoperoxyde à la prostaglandine et aux thromboxanes. Dans l'utilisation clinique, l'inhibition des thromboxanes (activateurs efficaces de l'agrégation de plaquettes) est l'effet notable. Aspirine cause l'acétylation de la cyclooxygenase, menant à l'agrégation réduite des plaquettes à l'emplacement des dommages vasculaires. Puisque les plaquettes ne peuvent pas synthétiser de cyclooxygénase additionnelle, cet effet est irréversible et dure la vie entière de la plaquette (7-10 jours, jusqu'à ce que des plaquettes additionnelles soient formées). Ceci diffère de l'autre NSAIDS dont les effets sur la fonction des plaquettes sont réversibles (c.-à-d. les effets derniers seulement tant que la drogue est dans la circulation). L'utilité de l'aspirine pour la prévention du thromboembolism a été documentée chez l'homme quand il a été démonstré que l'aspirine prophylactique diminue le risque d'infarctus du myocarde. Aspirine a été employée prophylactiquement pour empêcher l'embolisme chez les chiens et les chats avec les maladies telles que le heartworm ou certains désordres cardiaques. En raison des effets de NSAIDS sur l'agrégation plaquettaire, leur administration est généralement arrêtée plusieurs jours avant un procédé chirurgical pour réduire au minimum les possibilités de complications de saignement. L'administration à long terme de NSAIDS peut résulter en saignement gastro-intestinal et érosion de la muqueuse gastrique. L'ulcération et le saignement de GI peuvent être qualité (causant l'anémie d'insuffisance de fer), ou assez graves inférieure pour produire la perte de sang aiguë. L'ulcération gastro-intestinale est vraisemblablement dûe à l'inhibition de COX-1, de mener à la prostaglandine réduite E2 et au bicarbonate finalement abrupt et de production muqueuse, et au flux de sang muqueux réduit.

Thienopyridines

Les thienopyridines empêchent l'attachement de l'ADP à son récepteur plaquettaire (ADP2Y12). Le blocus du récepteur de l'ADP mène pour diriger l'inhibition du fibrinogène liant vers le récepteur de généraliste IIb-IIIa réduisant de ce fait l'aggrégabilité plaquettaire. Clopidogrel et ticlopidine sont les 2 thienopyridines disponibles pour vétérinaires. Ces drogues ont été mal évaluées chez les chiens mais évaluées chez les chats non-malades. Ticlopidine a effectivement diminué l'agrégation plaquettaire chez les chats mais a été associé avec des effets secondaires inacceptables (vomissement, anorexie) ce qui exclut son utilité clinique. Clopidogrel a été évalué chez les chats non-malades et avéré pour être bien toléré et a diminué de manière significative la fonction des plaquettes. Clopidogrel (Plavix) est employé avec une plus grande fréquence chez les chats avec cardiomyopathie et chez les chiens avec hypercoagulabilité fondamentale.